Por: María José López Ilustración: Ignacio Schiefelbein Por la sangre de 10 personas ya corren la primera y la segunda dosis de la droga Andes-1537, nunca antes inyectada en venas humanas. Todos son pacientes adultos de cáncer con tumores sólidos, avanzados, inoperables y rebeldes al tratamiento estándar. Todos son catalogados como “terminales”. Para todos, ésta […]

  • 4 agosto, 2016

Por: María José López
Ilustración: Ignacio Schiefelbein

cancer

Por la sangre de 10 personas ya corren la primera y la segunda dosis de la droga Andes-1537, nunca antes inyectada en venas humanas. Todos son pacientes adultos de cáncer con tumores sólidos, avanzados, inoperables y rebeldes al tratamiento estándar. Todos son catalogados como “terminales”. Para todos, ésta podría ser la última opción de poner freno a la enfermedad que amenaza su vida.

Pablo Valenzuela, premio nacional de Ciencias y presidente de Andes Biotechnologies, y Luis Burzio, director científico de la empresa detrás de esta tecnología, no saben quiénes son ni qué tipo de cáncer padecen. Pero sí tienen una información no menor: que hasta ahora, en su gran mayoría, han tolerado bien el remedio.

En septiembre del 2015, la Food and Drug Administration (FDA) autorizó a la firma realizar estudios clínicos en humanos, en respuesta a un dossier de más de seis mil páginas firmado por la doctora Bernardita Méndez, directora de asuntos regulatorios de la compañía. Luego la empresa publicó un resumen de aquel proyecto en el sitio web de la entidad norteamericana. “Es uno de los requisitos que impone el procedimiento. Tiene que ser observable para todo el público y se invita a pacientes a participar”, explica Valenzuela sobre este estudio, uno de los pocos chilenos autorizados por la FDA. Todo un hito en la lucha contra el cáncer desde los laboratorios nacionales.

La primera selección de pacientes la elaboró la doctora Pamela Munster, profesora de Medicina y directora del Programa Clínico de Fase Temprana de la Universidad de California. Es precisamente en esa casa de estudios donde se llevan a cabo los análisis, que, en paralelo, se monitorean desde Chile.

El shot de la Casa Blanca

Valenzuela no es el único chileno desvelándose por frenar la enfermedad a la cual Richard Nixon le declaró la guerra en 1971, convirtiéndose en el primer presidente norteamericano en considerar el combate al cáncer como una misión de Estado. Y a Nixon ahora le sigue Obama. Aludiendo a la misión norteamericana que llevó al hombre a la Luna, el mandatario anunció el 12 de enero pasado, el lanzamiento de la nueva batalla de la Casa Blanca: Cancer Moonshot, ambiciosa iniciativa que pretende acabar con esta enfermedad. Ignacio Wistuba, médico patólogo oriundo de Puerto Montt, participa en una iniciativa relacionada.

Hace 13 años que aquél experto trabaja en The University of Texas MD Anderson Cancer Center, en Houston, rankeado en el primer lugar de los centros de investigación y tratamiento de cáncer en EE.UU.. Hoy es chairman del Departamento de Patología Molecular Transnacional. Desde ahí, codirige la misión Apollo (Adaptive Patient-Oriented Longitudinal Learning and Optimization, por sus siglas en inglés), que es parte del programa Moon Shot, que inició esa institución hace más de tres años y sobre la cual el gobierno de Obama se inspiró para lanzar su propia versión. En pocas palabras, a través del análisis molecular de muestras de pacientes APOLLO pretende optimizar futuros tratamientos y, más adelante, mejorar resultados, lo que se conoce como medicina personalizada.

“Los tumores entre diferentes personas se parecen pero no son idénticos, y la idea es identificar el mejor tratamiento, estudiando sus características moleculares y, en el futuro, en marcadores en la sangre”, explica al teléfono desde Houston. “Es mi batalla contra el cáncer”, agrega. De hecho ése, BATTLE, es el nombre de un ambicioso programa de investigación de medicina personalizada que realizó sobre cáncer pulmonar.

En la cresta de la ola

Otro que pelea fuera de Chile contra el mal que, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) mata a 8,2 millones de personas al año –es decir, más de un Santiago y medio cada doce meses- es el bioquímico de la UC y doctor en Inmunología, Sergio Quezada.

Cuando en el 2003 uno de sus profesores le aseguró que su objetivo era curar la diabetes, Quezada, quien en ese momento terminaba su Doctorado en Inmunología en Dartmouth College en EE.UU., determinó que el suyo era el cáncer. Entonces eligió el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York para hacer su postdoctorado y se matriculó en el Laboratorio de Jim Alisson, para especializarse en inmunología del cáncer. Allí pasó seis años estudiando la posibilidad de “prender” el sistema inmune para que reconozca y ataque las células cancerígenas.

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“El cáncer es capaz de engañar el sistema inmune y evadirlo. Para eso, usa varios mecanismos que no le permiten al cuerpo reconocer la célula cancerosa o destruirla. La inmunoterapia tiene como objetivo bloquear o apagar esos mecanismos de evasión y lograr que el sistema inmune vuelva a activarse, encuentre el tumor, lo reconozca como algo malo, lo ataque y lo destruya”, explica.

El 2010 surgió la opción de trasladarse a Londres, donde a Sergio le ofrecieron un puesto como profesor investigador del Laboratorio de Inmunología del Cáncer en el University College de Londres, el que dirige desde entonces.

La revista Science publicó su última investigación, la cual fue catalogada como “prometedora”, porque lo que hace es que activa nuevamente los linfocitos (células de las defensas), para que sean capaces de reconocer al tumor. Según cuentan sus pares, Quezada está “en la cresta de la ola”.

Normalmente, en el sistema inmune los linfocitos vigilan y son capaces de destruir las células tumorales apenas se forman, de la misma manera como atacan una infección. El problema es que muchos tumores aprenden a esconderse del sistema inmune “apagando” la respuesta contra el cáncer.

La investigación del doctor Quezada busca volver a “prenderlo”, para poder reconocer los tumores y destruirlos. El problema es que, admite, los linfocitos a veces pierden el control y al sobreactivarse pueden “dañar al paciente, provocándole enfermedades autoinmunes, como lupus o esteroesclerosis múltiple”.

La clave de su descubrimiento es que logra “frenar” y “acelerar” a los linfocitos cuando corresponde, sin que pierdan el control. Su descubrimiento, admite, no es la cura para el cáncer. Pero, según la comunidad científica, podría serlo si a futuro “somos capaces de dirigir al sistema inmune específicamente contra las células tumorales para evitar los posibles daños a los pacientes”.

Por ahora, el trabajo de Quezada y su equipo está en fase preclínica. “Inyectamos a ratones y al cabo de una semana vimos que el tumor seguía creciendo. Sin embargo, a la semana siguiente comprobamos que el tumor empezaba a disminuir. Son momentos donde gritamos ‘eureka’”, comenta emocionado.

Desde otra vereda, el también inmunólogo Flavio Salazar empezó a sonar en el mundo de la ciencia. En 2003 comenzó a desarrollar una novedosa estrategia para tratar el cáncer: obtener sangre del paciente y “educarla” en laboratorio utilizando ciertos factores, para activar la respuesta inmune y luego inyectarla al mismo paciente con cuatro dosis. Con esta tecnología –conocida como tapcells– han tratado a más de 300 pacientes con melanoma y a 50 con cáncer de próstata, y sus resultados han sido positivos.

“Se cuadruplica la sobrevida. La mayoría de los enfermos no tiene la recaída clásica de los cánceres avanzados. Impedimos que siga progresando”, asegura el vicerrector de investigación y desarrollo de la Universidad de Chile.

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Ahora, cuenta Salazar, están creando una versión optimizada que se parece más a una vacuna tradicional. Su idea es generar un tratamiento sin tener que sacarle sangre al paciente. Ya probó la etapa preclínica en animales y ahora va por los humanos. Para ello, necesitan ente 600 mil a 1 millón de dólares por lo que están postulando a financiamiento a través de Conicyt, Fondef y Corfo Innova.

El chiripazo

Como en casi toda investigación científica, los expertos llegan a los hallazgos por “chiripazo”, cuenta Pablo Valenzuela, el científico que tiene en su hoja de vida haber participado en la creación de la vacuna contra la hepatitis B y el descubrimiento del virus de la hepatitis C.

Luis Burzio, experto en biología molecular, realizaba estudios en espermatozoides de ratón cuando llegó al descubrimiento de dos familias de ARN (ácido ribonucleico) no codificantes que tenían un papel muy importante en la proliferación o división celular. Después de largos estudios en laboratorio, comprobó que las células tumorales contenían este ARN. Y decidieron atacarla. La “bala” que escogieron fue un una molécula llamada deoxioligonucleotido. Y el “blanco” (el ARN) se desintegró completamente. Después lo probaron en células normales, sin cáncer, y, a diferencia de las anteriores, éstas quedaban intactas. Es decir, su descubrimiento atacaba solamente a las células cancerígenas.

“Lo hicimos con más de 80 células cancerosas y murieron todas. Y nos dimos cuenta de que el tratamiento es universal para todos los cánceres”, indica Luis Burzio. Luego, probaron cinco cánceres en ratones: melanoma, próstata, vejiga, mama y riñón. Los estudios demostraron una notable disminución en la tasa del crecimiento del tumor en comparación con los ratones no tratados y también una muy leve toxicidad. Además, bajó la tasa de recaída y la metástasis después de que se le extirparon los tumores sólidos, produciendo una mayor sobrevivencia. Por el otro lado, los animales no tratados experimentaban recaída y desarrollaban metástasis en otros órganos 10 a 12 días después de la misma cirugía. “Los resultados fueron lo suficientemente prometedores como para conseguir varios millones de dólares adicionales para los estudios clínicos”, aclara Cristián Hernández, gerente general y director de operaciones de la firma.

A principios de este año empezó la fase 1 –que dura poco más de un año– en humanos para determinar la seguridad y tolerabilidad de la droga. Para ello, agrega Valenzuela, se le administra una dosis creciente, vía inyección subcutánea, a seis grupos de tres pacientes cada uno. Si todo anda bien, hay tarjeta verde para avanzar con otros tres enfermos, a quienes se les suministra una dosis más alta. El mismo procedimiento se repetirá cuatro veces más. El objetivo es identificar la máxima dosis tolerable.
El estudio, que esperan concluir a mediados del próximo año, sería catalogado como exitoso si se comprueba la seguridad y tolerabilidad de la droga. Para asegurar la efectividad se requieren estudios adicionales de fase 2 y fase 3.

Valenzuela aclara que lo más probable es que no sean ellos quienes se encarguen de las etapas finales. “No pretendemos convertirnos en una empresa farmacéutica. Lo importante es llevar este proyecto lo más adelante posible agregando el máximo valor. Esa decisión se tomará de acuerdo con el directorio y los accionistas de la empresa a su debido tiempo”, aclara.

Malos vecinos

“En un barrio peligroso hay gente mala. Y es ahí donde tengo más chance de que mis niños se pongan mal”, ejemplifica el oncólogo de la UC Bruno Nervi, quien hace 15 años encabeza una investigación –que se está patentando por primera vez en el mundo– que consiste en la creación de un test que interroga o, en simple, estudia, el estroma: aquellas células sanas donde convive el cáncer, es decir, su “barrio”.

“Nuestro grupo analiza cómo el cáncer se relaciona con los tejidos normales y cómo logra poner resistencia a la quimioterapia”, indica el presidente de la Fundación Chile sin Cáncer. El plan es “derribar el escudo” que protege al “malo del barrio”, para que así la quimio vuelva a ser efectiva.

Su laboratorio está interesado en lo que está pasando fuera de la célula del tumor, en lo que llaman “microambiente tumoral”, donde crecerá y se desarrollará el cáncer, conviviendo con otras células normales del tejido.

El 2009, la revista científica Blood publicó su estudio, que investiga esta interacción en un modelo de leucemia. “Descubrimos que las células tumorales van a influir en su microambiente, es decir, en las otras células normales que viven en esa zona, obligándolas a producir sustancias que resistan la quimioterapia”.

Posteriormente, en 2012, lograron expandir el “barrio” en placas en el laboratorio y demostrar cuál es el mecanismo por el cual el cáncer se hacía más resistente. “En los últimos años, esto nos ha permitido estudiar el fenómeno en los humanos: si hacemos crecer el “barrio” en el laboratorio, podemos identificar a los pacientes que van a tener menos defensas contra la enfermedad”, explica.

Investigaron a 18 personas. Nueve de ellas, las con barrios más agresivos, murieron a los dos años siguientes de tratamiento. Sin embargo, la otra mitad logró sobrevivir porque su “entorno” era mejor. Por ende, la quimioterapia logró destruir la leucemia.

El proyecto de Nervi y su equipo permite “sacarle una radiografía al “barrio”. Hay algunos tumores donde necesitas tener esa información para determinar la intensidad del tratamiento a seguir. En individuos que tienen leucemia con “mala vecindad”, probablemente es mejor realizar el trasplante de medula ósea –lo más agresivo que existe– porque sólo con quimio no tendríamos capacidad de curación”, explica.

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Lo interesante de su investigación es que “podría ser relevante para cualquier cáncer y no sólo la leucemia. Estamos patentando en Chile esta idea, lo que nos va a permitir planificar el mejor tratamiento para cada paciente”. A futuro, la idea es “modificar el barrio, para transformarlo en amistoso y lograr destruir el tumor”.

Los campeones del cáncer vesicular

Nervi también realiza estudios en el cáncer de la vesícula biliar, una enfermedad rara en el resto del mundo, con incidencias cercanas a 1-1.5 por cada 100 mil habitantes al año en EE.UU. y Reino Unido. Sin embargo, en Chile somos el país con la mayor tasa en el mundo: más de 25 casos por 100 mil habitantes, en mujeres de la zona sur de Chile.

“Aquí mueren cerca del 80% de los enfermos, versus cerca del 40% en Reino Unido. Esto se debe a que se diagnostican más tardíamente”, precisa. A su juicio Chile debiera liderar las iniciativas en torno a esta patología.

“Dirijo un proyecto financiado por un fondo inglés del British Council (Fondo Newton Picarte) para crear una red multicéntrica entre varias instituciones especialistas en el tratamiento de cáncer biliar, registrar y seguir la evolución de los pacientes y caracterizar molecularmente a nuestros tumores”.

En otra línea de investigación trabaja la doctora especialista en Salud Pública de la Universidad de Chile y magíster en Epidemiología de la Universidad de Johns Hopkins, Catterina Ferreccio. Lo que busca es entender por qué se produce cáncer en distintas zonas geográficas y/o poblaciones específicas.

El año pasado, el National Cancer Institute (NCI) de Estados Unidos le aprobó financiamiento para realizar un estudio poblacional en Temuco, el que se extenderá por ocho años y que analizará un universo cercano a los 25 mil residentes. El objetivo es determinar cuáles son los factores que incidirían en un desarrollo del cáncer de vesícula biliar. La idea es encontrar factores de riesgo y realizar un diagnóstico precoz que permita otorgar mayor esperanza de vida.

¿Por qué a una entidad internacional le interesa saber más sobre algo tan local y poco común en el mundo?

“Con la epidemia de obesidad mundial han aumentado los niños con cálculos a la vesícula. Hasta ahora, la forma de curarlo ha sido a través de la cirugía. Y la pregunta es: ¿será bueno que los operemos a todos? El 97% de las personas con cálculos en esa zona no desarrollarán este trastorno”, plantea la subdirectora del Centro Avanzado de Enfermedades Crónicas e investigadora del Departamento de Salud Pública de la UC.

Ferreccio ha realizado diversas investigaciones con impacto en la salud pública. Una de estas áreas es el virus papiloma, cuyos estudios financiados con fondos estatales, a través de Fondecyt, permitieron entregar “información nacional que sirvió de base para la elaboración del programa de vacunación, aportando además a la modernización del plan de prevención del cáncer cervicouterino”.

Otro hito son las investigaciones sobre los efectos a largo plazo de la exposición a arsénico contenido en el agua potable, estudios que desarrolla desde los años 90. En ese contexto, la Dra. Ferreccio demostró que este material tóxico –que en Antofagasta llegó a tener un nivel 80 veces superior al recomendado–, podía producir cáncer de pulmón en la población.

Viaje al origen

“El principal problema del cáncer es que no sabemos lo que es”. La frase viene del médico y doctor en Ciencias, Felipe Barros. Según este investigador del Centro de Estudios Científicos (CECs), cuando Nixon declaró la guerra contra el cáncer, “se creyó que ganarla sería tan factible como mandar a alguien a la Luna. Sin embargo, desde entonces la mortalidad ha bajado sólo un 5%. Si comparamos esa cifra con las de accidentes cerebrales o cardiovasculares, que han disminuido 70%, es muy preocupante”.

A su juicio, uno de los problemas es que “muchas de las terapias empiezan tarde, cuando el tumor ya tiene centímetros y no es erradicable. Eso significa que hay resistencia al sistema inmune y el cáncer ya se instaló”. Por ello, en conjunto con su colaborador, el Dr. Alejandro San Martín, investigador joven premiado por el MIT en 2014, hace cinco años se propuso ayudar a descifrar la célula cancerosa.

“Nos involucramos en cáncer porque a todos nos da cáncer. Porque es la gran batalla. Como lo dijo el físico Siddhartha Mukherjee, ‘el cáncer es el emperador de todos los males’”, comenta Barros.

Ocurrió mientras estudiaban el metabolismo del cerebro normal y se toparon con el ácido láctico. “Desarrollamos una forma para medirlo en células vivas, sin tener que romperlas ni sacarlas de contexto”, recuerda. Combinando proteínas de bacteria, coral y medusa, lograron construir un “sensor de lactato”, que cambia su fluorescencia cuando se une al ácido láctico. “Luego nos dimos cuenta de que con esta misma herramienta podemos determinar cuál célula es cancerosa y cuál no. Eso abre muchas posibilidades, porque podemos encontrar una célula identificada dentro de 100 mil”, señala Barros. Aunque, precisa, aún están lejos de probar esta tecnología en pacientes, “la esperanza es que cuando sepamos en qué se diferencian las células cancerosas de las normales, las vamos a poder intervenir”.

En el desarrollo de sensores tienen apoyo de Conicyt y Corfo, y los primeros resultados estarán disponibles dentro de un año. “Nos está yendo bien. Los nuevos sensores van a ser poderosas herramientas para la investigación y para el desarrollo de nuevos fármacos”, promete.

Pablo Valenzuela advierte que en todas estas investigaciones es muy importante la cautela y no generar expectativas falsas. “Por ejemplo, nuestra droga puede perfectamente no funcionar. No estamos seguros. En general, de 100 estudios de cáncer, dos o tres resultan exitosos como para llegar al mercado”, indica. Y, sobre el estado de la investigación en Chile en la batalla contra el cáncer precisa que, aun cuando hay experiencias positivas, “estamos lejos de ir a la vanguardia en esta área”.

Aun así, Valenzuela no pierde las esperanzas. “Algún día vamos a llegar a planetas de otros sistemas solares. Pero no veo cómo ni cuándo. De la misma manera, algún día el cáncer se va a poder tratar en forma eficiente y segura. Pero todavía no hay medicamento que lo logre y es muy dificil determinar cuánto tiempo demorará en encontrarlo”. •••

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La fuerza del pinchazo

Desde el 2013, un grupo de jóvenes científicos y emprendedores que se conoció ese mismo año en la Universidad Singularity de EE.UU. está desarrollando un revolucionario dispositivo que permite identificar la existencia de cáncer a través de una muestra de sangre. Detrás de esta iniciativa está el chileno Alejandro Tocigl (32), ingeniero comercial de la Universidad de Chile y ex alumno de la ESSEC Business School de París, quien cuenta que “ésta es una herramienta de diagnóstico que permite detectar en un poco más de dos horas la presencia de cáncer en la sangre”.

“Con una jeringa se saca sangre al paciente. Se extrae el ARN y se inserta en el kit. Luego pones el kit en el dispositivo y tras dos horas tienes resultados”, explica desde su laboratorio en Silicon Valley.

Hasta ahora han invertido cerca de cinco millones de dólares y analizado más de 650 muestras de personas. “Su sensibilidad es de 85% y su valor negativo predictivo es de sobre 99,5%”, acota, todos ellos en cáncer gástrico. Y agrega: “Esto último significa que si la persona que se hace este test obtiene un resultado negativo, entonces hay un 99,5% de certeza de que no tiene cáncer de estómago”.

Una de las ventajas de su dispositivo es que “es menos invasivo y de bajo costo que las cirugías y las endoscopías, porque esperamos no supere los 100 dólares”. Y adelanta que están evaluando distintas opciones para ampliar su tecnología y lograr identificar otros tipos de cánceres, como de tiroides u ovario.

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Otros chilenos en el radar

Carlos Carmona: en enero empieza a funcionar su laboratorio en el Centro de genómica y biología de sistemas de la NYU. Estudia el rol de los nutrientes y el oxígeno –que son como la comida de las células– en las relaciones sociales y en la organización del tumor.

Álvaro Lladser: investigador de la Fundación Ciencia & Vida, en colaboración con el Centro del Cáncer del Karolinska Institutet (Suecia) trabaja en los avances hacia una vacuna universal contra el cáncer.

Hernán González: cirujano oncólogo y fundador de GeneproDX. Creó el ThyroidPrint, test que determina si los nódulos de las tiroides son benignos o no.

Gareth Owen: doctor y académico del Departamento de Fisiologío de la UC. Aunque no es chileno, sí es residente, y todos lo destacan por su labor en el país. Desde su laboratorio LabOwen desarrolla diagnósticos moleculares y celulares para seleccionar tratamientos a medida para pacientes de cáncer.

Marcela Maus: profesora asistente de Harvard Medical School y directora de Inmunoterapia Celular del centro del cáncer del  Massachusetts General Hospital.